Християнското учение се разпространява в Русенския регион около 3-4 век. Към 370–380 г. съществува епископия в Сексагинта Приста (дн. Русе), на която предстоятел е еп. Поликарп. На територията на днешната Русенска епархия през IV – VI век освен епископията в Сексагинта Приста епископии съществуват и в градовете Апиария (дн. с. Ряхово), Абритус (дн. Разград) и Трансмариска (дн. Тутракан). Те са включени в района на митрополитския и административен център Марцианопол (дн. Девня). Участници от тези епархии взимат участие във Вселенски и поместни събори на Православната църква.
По време на варварските нападения системата на Христовата църква в днешна Североизточна България се разстройва. Много християни са избити, а други бягат във вътрешността на Римската империя. Някои от оцелелите християни се заселват по укрепените хълмисти места и преместват от опустошените градове на дунавската граница там някои от епископските катедри. Голяма част от старите епископски катедри като Абритус и Сексагинта Приста се закриват. На скалистите и защитени хълмове до дн. село Червен християни основават Червенската епископия. Не е ясно в какви отношения е била тази епископия с властите на България от 681 г. до обявяването на християнството за официална религия в България през 865 г. от св. цар Борис Покръстител. След основаването на автономна, след това автокефална Българската архиепископия–патриаршия, просъществувала до 1018 г., Червенската епископия влиза в състава й. Единственият известен Червенски епископ от периода е епископ Николай, светителствал през 871 г., за който намираме писмени сведения от средновековен каменен надпис.
Няма ясни сведения за положението на епископията по време на Византийското владичество, но вероятно е била подчинена на Охридската архиепископия.
През 10-13 в. поречието на р. Русенски Лом се превръща в монашески духовен център. Основават се множество скални манастири край дн. села Басарбово, Нисово, Красен и др. През 13-14 в. системата от скални манастири и скитове се разраства. Край с. Иваново широка известност с духовния подвиг на обитателите си - иноци придобива Царската лавра с идиоритмично правило „Св. Арх. Михаил”. Богата почва в Русенските земи намира исихазмът.
С превръщането на Търново в столица на Второто българско царство значението на Червен нараства поради близостта с нея. Значението на епископията също нараства и тя е въздигната в ранг на митрополия. В диптисите на Търновската патриаршия Червенската митрополия се нарежда по ранг на второ място след Преславската митрополия.
В Синодика на цар Борил се споменават имената на митрополитите Неофит, Калиник, Захарий. При археологически разкопки е намерен надпис с името на митрополит Павел.
През 1235 г. на Поместен събор в Лампсак, в присъствието на всички патриарси и по лично предложение на цар Йоан Асен II известният с подвизите си подвижник от Ивановската лавра “Св. Арх. Михаил” св. Йоаким е избран за първи патриарх на възстановената автокефална българска патриаршия със седалище Търново. В лаврата известно време се подвизава и прославеният исихаст и духовен наставник преп. Теодосий Търновски.
След падането на България под османско владичество в 1396 г. Търновската патриаршия е унищожена, а Червенската митрополия понижена в ранг на епископия. Катедрата се заема от гръцки духовници и се служи предимно на гръцки език. След превземането на Червен градът запада и седалището на епархията се мести за известен период в различни населени места като Червена вода и др. През 16 в. Русе (Русчук) се налага като важен за Османската империя стратегически град за контрол на Дунава и на васалното Влашко княжество. Градът се развива и като главен търговски център, в който чрез река Дунав навлизат за пръв път в Османската империя най-напредничавите идеи и технологии на онова време. Именно тогава седалището на епископията се установява окончателно в Русе, но запазва средновековното си наименование – Червенска епископия. Запазени са имената на 20 Червенски епископи в периода 16 - 19 в., предимно от гръцки произход, като последният - еп. Синесий напуска Русе през 1864 г.
През 1865 г. Червенската епископия е въздигната в ранг на митрополия към Константинополската патриаршия, като в Русе е назначен отново гръцки митрополит. Населението не го приема и на негово място управлява протосингелът архим. Нил (Изворов) – голям борец за независима българска Църква.
На Църковно-народния събор в 1870 г. се учредява независимата Българска Екзархия, непризната от Вселенската патриаршия. С решение на събора се обединяват в една епархия Червенската и Доростолската епархии и се създава една единна Доростоло-Червенска епархия със седалище в Русе.
За пръв български екзархийски архиерей на катедрата в Русе през 1872 г. е избран, утвърден и хиротонисан архимандрит (после митрополит) Григорий. Митрополит Григорий с присъщата си дипломатичност и такт успява да издигне авторитета както на Митрополията, така и на Екзархията пред властите на Дунавския вилает, включващ почти всички български земи от Черно море до Ниш, чието седалище е Русе. Упълномощен е от екзарха за официален представител на Българската Екзархия пред Дунавското вилаетско управление. След неговата смърт през 1898 г. за Доростолски и Червенски митрополит е избран неговият духовен син архимандрит Василий.
В свободна България се издигат много нови храмове по всички градове и села от епархията. Съществуващите се изографисват и подобряват. Възстановяват се много от разрушените манастири. През 1937 г. е възстановен Басарбовският скален манастир. Започва интензивно да се развива социална, издателска, просветителска дейност с активно участие на Църквата в обществения живот. Доростолският и Червенски митрополит Михаил лично ръководи местните клонове на Червения кръст и Дружеството за закрила на децата. Активно участва в построяването на болница за туберкулозно болни. Той е голям радетел за въвличането на повече вярващи в делото на Църквата чрез организирането им в православни християнски братства. През 30-те години на 20 в. в епархията се основават десетки детски, младежки, работнически православни братства, както и православни братства към почти всеки храм от епархията. Значително се разширява социалната дейност. Изграждат се църковни приюти, детски градини, църковно средношколско общежитие, социални кухни. Броят на църквите в гр. Русе се удвоява, а съществуващите са изографисани и обновени. През 1934 г. към катедралния храм „Св. Троица” е построен Църковен салон, в който ежеседмично се изнасят сказки от най-изтъкнати лектори и се провеждат църковни тържества.
През 1962 г. за Доростолски и Червенски митрополит е избран Проватският епископ Софроний, който умира през 1995 година.
В комунистическия период Църквата се сблъсква със значителни рестрикции. Социалната и образователната й дейност е забранена, а голяма част от имотите й – конфискувани. Много свещеници са арестувани и измъчвани, а някои са намерили своята смърт мъченически. През 1975 г. е разрушен храм “Всех Святих” в Русе, като на негово място е издигнат Пантеон на възрожденците.
През 2001 г. от Доростолската и Червенска епархия се отделя Доростолската епархия, а Червенската се преименува в Русенска епархия.
Днес епархията разполага с 230 храма с 80 щатни и празнични свещенослужители. Територията й се разпростира на четири административни области: Русенска, Разградска, Силистренска и Търговищка с архиерейски наместничества в Разград, Попово и Тутракан.
